电压门控钠离子通道1.7抑制剂的设计与合成文献综述

一、课题背景疼痛严重折磨着地球上大约50亿人，如何缓解慢性疼痛一直是困扰临床的问题,且没有看到其他医学领域（如心血管疾病或癌症）在治疗方面取得的显著进展，最主要的原因是对疼痛发生的机制了解甚少。

而通过一段时间的研究发现，电压门控性钠离子通道(Voltage-gated sodium channels,VGSC)的内向电流是中枢和外周神经元动作电位产生和传导的重要环节，它主要是能够选择性地通过细胞膜转运钠以响应膜电位的变化离子通道，以调控真核神经系统的电信号，从而负责轴突上动作电位的传导，而神经元兴奋性升高或对刺激的反应性增加是各种疼痛产生发展的重要机制。

电压门控性钠离子通道(Voltage-gated sodium channels,VGSC)是由多亚基的跨膜糖蛋白编码而成，主要是由一个alpha;单位和一个或多个beta;单位构成，其中根据alpha;单位的不同可以分为九个亚型，分别命名为Nav1.1-Nav1.9。

而Nav1.7主要在外周神经元表达，且其具有缓慢关闭失活和缓慢复活的特点，可以对缓慢的及低于激活阈值的刺激产生去极化，从而能够将疼痛刺激放大，导致疼痛产生。

特别的，Nav1.7通道功能增强型突变可导致三种先天性疼痛疾病，分别是原发性红斑性肢痛症（primary erythermalgia，PE）、阵发性极度疼痛障碍(Paroxysmal extreme pain disorder，PEPD)和小纤维神经痛(Small fiber nerve pain，SFN)，而功能丧失性突变产生先天性无痛症(Congenital insensitivity to pain，CIP)。

Nav1.7产生的无痛症患者除嗅觉受到影响外，其它生理功能正常。

因此，Nav1.7通道被认为是一类重要的镇痛靶点，发展Nav1.7小分子抑制剂也是目前镇痛药物的热点。

我们的工作主要是合成苯磺酰胺类的Nav1.7抑制剂中间体并完成克级别的大量合成，为合成完全Nav1.7抑制剂做准备。

二、要解决的问题①了解Nav1.7的基本结构和功能，以及它在疼痛信号传导中的作用。