基于PBPK模型的辛伐他汀片体外溶出方法筛选研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

仿制药的研发终点是临床药效与原研药一致。判断两者一致性的第一步是将二者进行溶出度试验，若仿制药的特征溶出曲线与原研药一致，则说明其质量接近原研药；在此基础上能才进行第二步生物等效性试验。当溶出方法具有足够的区分力时，才可将质量不达标的制剂在溶出度试验结束后就拦截下来，使其不必继续进行生物等效性试验，从而节约制剂的研发成本。

然而，现有的辛伐他汀片溶出方法的改进均局限于仅以简单使用溶出曲线来评价制剂间的吸收程度和速度为标准，而不能将其与药物的体内过程相联系。也就是说，现有的辛伐他汀片的溶出方法对受试制剂是否有资格进一步进行生物等效性试验的区分力仍然不足。因此，本研究拟筛选出辛伐他汀片在生物等效性预评判方面更有区分力的体外溶出方法，意义在于能及时止损，提高仿制药研发的效率。

基于生理的药动学（PBPK）模型是建立在药物的理化性质、生物药剂学属性、机体的生理生化性质和解剖学结构的基础上的一个药物体内动力学过程模型，常用以描述药物在体内与血流量、组织容积、给药途径以及与组织器官的药物靶点暴露量的经时变化过程。为了使溶出方法与体内药物代谢动力学过程产生关联，本研究拟建立辛伐他汀的PBPK模型，通过该模型将溶出曲线衍生为模拟的人口服辛伐他汀片后的药时曲线，并与人口服辛伐他汀片后实测的药时曲线进行相似程度的比较，以此为标准来指导辛伐他汀片溶出方法的改进。

辛伐他汀片几乎不溶于水，故其进行溶出度试验时，需要在溶出介质中添加表面活性剂帮助溶解。经查，现在已有的辛伐他汀片的不同溶出方法之间的区别主要在于溶出条件中溶出介质的成分以及浓度不同。另有文献资料显示，溶出介质中的聚山梨酯80或十二烷基硫酸钠的浓度是建立辛伐他汀片具有区分力溶出度方法的关键。日本橙皮书和现行中国药典中均规定辛伐他汀片的溶出度试验方法为桨法，前者规定辛伐他汀片的溶出介质为0.3%聚山梨酯80水溶液900mL，而后者规定辛伐他汀片的溶出介质为0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液（用50%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0）900ml。已有预实验表明，这两种溶出方法均不能有效地体现仿制药物与原研药物的溶出曲线差异。故此，本研究拟以日本橙皮书及现行药典中规定的溶出介质及其浓度为试验起点，进一步筛选出能使辛伐他汀片体外溶出方法更具有区分力的溶出介质及其浓度，从而改进辛伐他汀片的体外溶出方法。

综上所述，本研究拟订的具体实验计划如下：

1.先通过查阅相关文献获得建模所需的模型参数，包括辛伐他汀的不同pH环境下的溶解度、pK_a（酸）、pK_a（碱）、血浆蛋白结合率、血液/血浆浓度比（R_bp）、渗透性（P_app）、清除率；再通过ADMET Predictor软件计算获得余下所需参数，包括分子式、相对分子质量、油水分配系数（lgP）、扩散系数，将相关参数输入GastroPlus 软件中以建立辛伐他汀的PBPK模型，即辛伐他汀片的体内药时曲线模型，将其与文献报道中实际测得的药时曲线进行比对，若由软件的预测结果与实测结果计算的AFE值＜2及AAFE值＜3，且模型预测的C_max和AUC值与实际测定的误差在2倍以内，则可认为观测值与预测值拟合良好，证明所建立的模型可以拟合出贴合实际的人口服辛伐他汀片后的药时曲线，该模型即通过验证的辛伐他汀的体内外相关性模型。

2.PBPK模型确定以后，拟定溶出方法为桨法，转速为每分钟50转，溶出介质为pH1.2，pH4.0，pH6.8的缓冲液和水（均含一定浓度的某表面活性剂）900mL，取样时间为180分钟。辛伐他汀为难溶性药物，所以可以通过改变溶出介质中所添加的表面活性剂的种类、浓度等溶出条件来改进辛伐他汀的溶出方法。已有研究中，表面活性剂采用0.4%聚山梨酯80及更低浓度的聚山梨酯80和0.5%十二烷基硫酸钠及更低浓度的十二烷基硫酸钠的溶出条件均已经过考察，故本研究拟采用更高浓度的这两种表面活性剂加入到溶出介质中，再根据实验结果进行表面活性剂种类和浓度的调整。拟用HPLC法测定辛伐他汀片的溶出度，色谱条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.025mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸或氢氧化钠试液调节pH值至4.5）-乙腈（35∶65）为流动相，检测波长为238nm，进样体积10mu;L；通过外标法计算得片剂中辛伐他汀的含量，限度为标示量的80%。按下式计算出辛伐他汀的溶出度：