基于生物硫醇响应的近红外荧光探针在肿瘤诊断中的应用研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

拟研究或解决的问题：

本研究将已经设计出的一种新型硫化物特异性响应的半花菁类近红外荧光探针化合物应用于小鼠肿瘤模型和炎症模型，这种化合物能够通过荧光强度的变化来区分半胱氨酸、谷胱甘肽及高半胱氨酸，并进一步用于癌细胞成像研究以及探究这种化合物对治疗肿瘤的效果。

文献综述：

传统荧光探针结构上主要包含识别基团、连接臂和荧光团三大区域。其识别机理主要是利用主客体之间弱的相互作用，包括光诱导电子转移（PET）^[1]、分子内电荷转移（ICT）^[2]、荧光共振能量转移(FRET)^[3]、激发态分子内质子转移(ESIPT)^[4-5]等，存在着灵敏度低、选择性不专一等缺点。然而基于有机小分子的荧光探针具有分子量低、灵敏度高、稳定性与细胞渗透性好、可实时检测、不受外界磁场影响等优点，近年来被广泛用于细胞成像以及生物体内的肿瘤或特定酶类的检测。荧光探针就是一种以荧光物质作为指示剂的探针，当被一定波长的光激发会产生特征荧光，通过检测所产生的荧光实现对被检测物质的定性或者定量分析。其荧光性质(激发和发射波长、强度、寿命、偏振等)可随所处环境发生相应改变，从而使人们获知周围环境的特征或者环境中存在的某种特定信息。荧光分子探针通常由荧光基团、识别基团和连接体三部分组成。荧光基团和识别基团连接在一个共轭体系中，其中荧光基团一般为芳香族稠环化合物，目的是将分子识别转换成不同形式的荧光信号(荧光的有无、强弱、寿命变化、光谱移动等)；识别基团是为了实现选择性识别而合成的探针结构单元，是决定荧光分子探针与被检测分子结合的灵敏度与选择性部分。

近红外荧光探针具有很高的需求 ,因为发射波长在近红外波段范围具有更好的组织渗透性，对生物样本更少的损伤以及更低的背景荧光干扰。常用的近红外荧光染料有菁类（Cy）^[6]、氟硼吡咯类（BODIPY）^[7]、方酸类^[8]、苯并吩噁嗪类^[9]、萘酰亚胺类^[10]及复合类^[11-12]等。

近年来，针对硫化物响应的探针分子有以下几类，一类是芳香叠氮化合物/芳基磺酰叠氮化合物，这类探针的优点是敏感性高、生物相容性好，但是响应速度慢(通常需要1h以上)及光化学稳定性不高等限制了该类探针在生物学上的进一步应用；一类是二硫化酯化合物，这类探针的优点是对硫化物的选择性高，但基于其响应速度慢(通常在0 .5以上)的缺点，限制了它在体内实验的应用；一类是Cu(II)复合物类，这类探针的选择性高、响应速度很快，但对硫化物的灵敏度不够，有待进一步的设计改造；一类是醛烯酸甲酯/醛烯酮类，有着很高的敏感性、很好的生物相容性，但是对还原性物质的响应速度很慢。在原有进展的基础上，很多研究者进一步设计合成改造荧光探针，希望能设计出特异性高的，生物相容性好的适用于体内成像的探针。七甲川花菁类化合物是一种亲脂性的有机染料，两端为氮杂环中间为多次亚甲基 桥。因其具有稳定性强，摩尔消光系数大，荧光量子产率高等优点，作为近红外荧光探针被 广泛应用于动物活体成像。研究表明IR780可以广泛的积聚在肿瘤部位而不需要任何额外 的化学结合来实现肿瘤靶向。尽管具有以上几点优良的性质，但水溶性差和有限的耐光性 限制了它的使用范围。

可行性分析：

肿瘤因其代谢旺盛、基因突变等特性而凸显出与正常组织有所区别的肿瘤微环境，根据肿瘤微环境的各种特性来设计靶向高效抗癌药物是目前基础研究中极其热门的一个领域，有望在未来临床中大放光彩；然而此种设计理念在荧光探针的开发中相对薄弱，没有得到充分利用。造成肿瘤高死亡率的原因主要有两方面，一是早期诊断困难，多数患者确诊癌症时已是中晚期，此时器官已经衰竭，抢救无效，又或抵抗不住治疗手段的巨大副作用而放弃治疗；二是肿瘤的侵袭转移难以追踪，导致除瘤不彻底，癌症复发。研究数据显示，多于70%的卵巢癌在确诊之前已经发生了转移或恶化^[13]。因此，开发对于肿瘤具有高灵敏度、高选择性的诊断方法迫在眉睫。近年来兴起的荧光成像因可实时、动态、活体显示肿瘤的分子水平变化而受到广泛的研究关注，将荧光成像与其他成像方式联合使用、互补优劣，是未来分子医学影像学的重要趋势之一^[14]。

研究方法和内容：