光响应顺铂配位聚合物纳米粒的制备与初步评价文献综述

一、研究的主要目的和意义

癌症是一种由于机体异常细胞的过度繁殖增长从而引发的疾病^【1】。如果细胞不正常的繁殖不能得到尽早地抑制，癌细胞便能够入侵到身体的其他部位。生活环境和方式的变化、人口老龄化、生存压力增大等客观因素的影响，导致我国恶性肿瘤的发病率不断增加，并且癌症也是致死率极高的疾病之一。

手术切除、放疗、化疗等都是治疗癌症的常用手段。其中，顺铂作为一种化疗药物常用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌以及成骨肉瘤等多种实体癌的治疗。金属铂配合物的抗肿瘤生物活性研究起源于20世纪60年代，经过一系列实验验证发现顺铂具有抗癌活性，最终使顺铂于1971年进入临床试验，1978年美国FDA批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物。顺铂是以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的金属络合物，其作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。铂配合物进入肿瘤细胞后水解成为水合物，该水合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N-7位络合成一个封闭的五元螯合物，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤和嘧啶之间的氢键，打乱DNA的正常双螺旋结构，使得其局部变形而丧失活性。作为第一代铂类抗癌药物的顺铂，在临床运用中也发现了一些问题^【2】1）较严重的毒副作用，表现为：肾毒性、神经毒性、耳毒性和胃肠毒性等。2）有些对顺铂天生具有耐药性，有些则会在接受治疗一段时间后产生耐药。3）抗肿瘤谱相对狭窄，对乳腺癌和结肠癌等疗效较低。为了克服这些缺点，Graf等^【3】提出四个配位的Pt^Ⅳ作为惰性前药，在体内谷胱甘肽或者光的作用下活化为两个配位的Pt^Ⅱ以发挥作用，但是Pt^Ⅳ在蓝光下有着显著的细胞毒性。

本课题将胆红素与透明质酸通过胱胺桥联从而形成两亲性聚合物自组装成纳米粒，再利用胆红素杂环上的N原子与顺铂进行配位从而达到装载、递送顺铂的作用。其中胆红素（bilirubin，简写BR）是动物胆汁的主要色素，作为一种内源性的抗氧剂能够消除各种ROS，因此它在保护细胞和组织不受ROS损伤上有着重要作用^【4】。胆红素为链式四吡咯结构，分子中碳骨架基本上以sp²杂化轨道成键，可以与金属离子形成1:1的配合时，一般从原来的链式结构变成卟啉的环状结构以适应螯合中心离子和满足其配位数^【5】。而课题使用的顺铂中金属铂已经与两个NH₃形成配位，因此只能与胆红素的两个位点进行配位。与此同时，许多实验表明，胆红素还具有抗炎^【6】和抗癌^【7】的作用。并且胆红素受到ROS和光照两重响应，在氧化或者光照下均可以从水不溶转变为水溶形式^【8】。

胆红素和顺铂配位之后可能形成卟啉环结构与内消旋-四苯基卟啉环（TPP）相似，根据Liu等^【9】的实验可知，内消旋-四苯基卟啉环在红光照射条件下产生单线态氧，该单线态氧不仅能杀伤肿瘤细胞，还能断裂缩硫酮键从而释放药物进一步损伤肿瘤细胞。本课题中使用的胆红素再和金属配位时结构与光敏剂TPP结构相似，期望合成产物能在光照条件下产生单线态氧损伤肿瘤细胞的同时能断裂配位键释放顺铂进一步增加药物对细胞的毒性。

通过实验已知胆红素在449nm处有较强的紫外吸收，因此课题希望顺铂与胆红素之间的配位键能在光照下发生响应性断裂，从而达到在指定部位和时间释放药物的目的。

二、研究方法和技术路线

1、载体的合成与结构表征

1）顺铂拔氯。

称取一定量的顺铂加入1mlDMF，搅拌溶解后加入适量AgNO₃，抽真空并在氩气保护下室温搅拌反应12h。