肝细胞脂肪变性体外模型的建立文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 研究内容
2. 建立肝细胞脂肪变性体外模型
3. 研究非酒精性脂肪肝的原因及分子机制
4. 选题意义

肝脏在三大营养物质的生物转化中起着重要作用。随着人生活水平的提高，高脂血症和脂质堆积造成的肥胖症患者不断增加。肥胖可能通过诱导肝脏中脂质的积累而引发严重的代谢紊乱，导致非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。治疗 NAFLD 迄今为止没有特殊有效药物,对于非酒精脂肪肝的病因及其发病机制的研究目前还没有得到十分系统的阐述，其主要原因之一就是当前未建立公认的科学合理的肝细胞脂肪变性体外模型。本文参考了许多文献资料，查阅了近十几年来研究人员在肝细胞脂肪化方面的相关报道，通过建立肝细胞脂肪变性体外模型来研究非酒精性脂肪肝病具有十分重要的意义,希望可以通过这项工作为以后研究非酒精性脂肪性肝病以及为新药研发提供一些参考。

三、研究手段

通过选择不同的诱导剂和细胞构建体外模型，测定TG ,TC水平，测定脂代谢相关基因的变化以及尼罗红染色观察肝细胞脂肪变性病理切片来判断肝细胞脂肪变性体外模型的建立是否成功以及稳定性。

1. 文献综述

1、非酒精性脂肪肝的研究进展概述

肝脂肪变性是肝脏肝细胞胞浆内出现脂肪滴。脂质主要是中性脂肪。根据引起肝细胞脂肪化的原因可分为酒精性脂肪肝病（alcohol fatty liver disease，AFLD）以及非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。酒精性脂肪肝病（alcohol fatty liver disease，AFLD）是因长期大量摄入酒精导致的以肝细胞脂肪变性为主要表现的肝损害性疾病。非酒精性脂肪肝 （NAFLD），是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。主要包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，非酒精性脂肪肝的发病率逐年递增，因此为了更好地了解这一疾病的概况及其发病机制，笔者查阅了相关文献，对非酒精性脂肪肝发病机制进行了相关概述。

• 1. 非酒精性脂肪肝病发病机制

NAFLD发病机制复杂，目前被广为流行、最为接受的主要理论是“三次打击”或“多重打击”学说。所谓的“初次打击”主要是指肥胖、药物、及其它代谢异常等作为第一次打击造成脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗，导致肝细胞脂肪变性，形成单纯性脂肪肝。“二次打击”主要指多种反应途径造成肝细胞的氧化应激和脂质过氧化损伤，形成脂肪性肝炎。持续存在的脂肪性肝炎被称为“三次打击”，形成脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。

• • 1. 脂代谢紊乱，导致脂质沉积

NAFLD 的标志性改变是肝细胞的细胞质中甘油三酯的聚积，这是由于脂质获得和去除之间的不平衡引起的。

韩伟佳等人回顾了肝脏对脂肪酸和甘油三酯的生理加工及导致 NAFLD 的病理生理变化的分子机制，从游离脂肪酸的摄取、肝细胞内脂肪酸的转运体、肝内脂质从头合成的途径、脂肪酸在线粒体内beta;氧化的途径以及甘油三酯从肝细胞内分泌入血途径等方面进行研究讨论，阐述了肝脏中脂肪酸和甘油三酯代谢对肝细胞的影响。

• • 1. 内质网应激

内质网是真核细胞中蛋白合成的重要场所。在缺氧、氧化应激等情况下，未折叠蛋白质增多，超出内质网的处理能力时，可导致内质网应激(EＲS) 。