lc-ms法测定大鼠血浆中左旋紫堇达明浓度的方法学建立文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

LC-MS法测定大鼠血浆中左旋紫堇达明浓度的方法学建立

一、研究目的与意义

四氢原小檗碱类化合物（THPBs）是从中药延胡索中提取得到一类生物碱，是一类异喹啉生物碱。其中四氢巴马汀（THP）作为代表化合物之一，其研究取得了较大的进展，尤其是左旋四氢巴马汀（L-tetrahydropalmatine，L-THP）更是成为了新中国成立以来的利用现代科学技术研究中医药获得成功的第一个神经系统药物^[1]。左旋四氢帕马汀是临床上常用的一种镇痛、镇静药物，是从防己科植物华千金藤（Stephania sinica Diels）中分离提取得到的一种异喹啉类生物碱，为中药元胡（Corydalisyanhusuo W.T.Wang）的有效成分延胡索乙素的左旋体，具有镇痛、镇静，抗心律失常、抗焦虑、抗脂质过氧化以及神经保护活性，在我国已有40年的使用历史；最近的研究表明，L-THP能有效治疗药物成瘾。

左旋紫堇达明（L-CDL）是L -THP D环的C-10经去甲氧基化而形成的主要代谢产物之一^[2]。虽然L -CDL存在于延胡索酸中，但其含量微量，因此目前左旋紫堇达明的生产主要是通过微生物生物转化反应由左旋四氢巴马汀制得^[3]。研究表明，L -CDL可拮抗多巴胺D₂受体^[4]，且L -THP为羟基取代后伴有电子云密度增加和结构扭曲度增大，随之与多巴胺受体的亲和力增大，药理作用也增强^[5]，其镇痛活性显著强于左旋四氢巴马汀，且镇静催眠作用较弱，有开发成为新型的镇静催眠药物的潜力^[6]。

本课题是以大鼠作为研究对象，建立 L -CDL及其代谢产物在大鼠血浆中的LC-MS方法，探究L -CDL在大鼠体内的分布规律。肾脏和肝脏是负责大多数药物排泄，药物相互作用又与代谢和排泄相关，同时药效又与相关的转运蛋白质有一定相关性，对一种新药物的相互作用研究通常先要进行体外研究，以确定药物对代谢酶的抑制或诱导作用。通过体外研究的结果性质和程度来评估药物在体内的潜在的相互作用，为临床药代动力学提供可靠数据，同时可以通过体外研究结果作筛选，排除需要在体内进行的额外的研究，减少了新药开发过程中用于研究药物代谢产生的相互作用的时间。

二、国内外研究概况

左旋紫堇达明作为新型的镇静催眠药物的潜力，近年来才被发现并研究。研究的内容主要集中在其药物代谢动力学，组织分布、检测方法和微生物转化反应上，对于其药理作用机制的研究还不完善。在检测方面多用HPLC、UV、LC-MS/MS等方法对小分子物质进行检测，但这些检测方法灵敏度较低、消耗样品量大、费时间和仪器昂贵等不足，因此也有人提出了用icELISA的方法对左旋紫堇达明进行检测^[6]。

三、实验可行性分析

课题指导教师实验室目前主要从事创新药物药代动力学研究，目前已完成多个药物的临床前药代动力学研究以及多个药物的体外相互作用预测研究，包括去氧鬼臼毒素、SPT-07A和盐酸安妥沙星等，已建立一整套完整的药物相互作用评估体系和模型，预计完成本项目的实施是可行的。