5-羟色氨酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成文献综述

课题名称 5-羟基色氨酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成课题性质 radic;基础研究应用课题 设计型 调研综述 理论研究拟解决的主要问题尝试将5-羟基色氨酸基本骨架引入组蛋白去乙酰化抑制剂的小分子中，并探索其抗肿瘤的活性研究手段运用药物化学相关手段对目标化合物进行设计，并运用保护基团、缩合反应、亲核加成、缩合等基本原理合成目标小分子；硅胶柱色谱分离提纯，并且利用理化性质与波谱技术(IR, 1HNMR, 13CNMR, ESI/ MS)对所得到的化合物进行结构鉴定；并探究化合物对酶、细胞等活性的影响。

文献综述国家癌症中心，全国2013年新发恶性肿瘤病例约368.2万例，平均每天约有1万人确诊癌症。

目前临床上的抗肿瘤药物大致分为以下几类:烷化剂、抗代谢药、激素、抗生素、生物调节剂及细胞因子、植物来源的抗肿瘤药物等。

但是传统的细胞毒素类药物在实际应用中都存在一些问题，或者存在固有的缺点，主要表现对于肿瘤的治疗效果有限；在对于正常细胞和肿瘤细胞选择性较小，在杀死肿瘤细胞的同时，会对人体的正常细胞、组织和器官造成损害，因此患者容易出现恶心、呕吐、脱发以及心脏毒性等副反应。

同时在临床应用过程中容易出现对药物的依赖性及肿瘤产生耐药性等一系列问题，因此针对肿瘤发病机制中的关键靶点和重要调控点进行抗肿瘤药物的设计和开发迫在眉睫。

目前，针对癌症靶向治疗，对5-羟基色氨酸类HDACi的合成、生物活性、产品开发和利用等方面已逐渐被科研人士重视和研究。

常见的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药效基团一般都拥有3个基本区域:a．锌离子结合区域，可与活性位点处的锌离子结合；b.连接区域，能够占据底物结合位点处通向活性位点的管状通道；c.帽状表面识别区域，能够与管状通道的外表面相互作用。

根据它们化学结构的不同，大致可分为异羟肟酸类、短链脂肪酸类、苯甲酰胺类、环状四肽类、亲电酮类和其他类等6种。

而组蛋白去乙酰化酶分类：NAD -依赖性酶和Zn2 依赖性酶。

Zn2 依赖性蛋白酶包括HDACs I、II、IV亚族；NAD -依赖性酶主要是HDACs III亚族。