新型P2Y14受体拮抗剂的设计合成和生物活性研究文献综述

一、 课题背景

人体免疫系统包括先天免疫系统和适应性免疫系统，在抵御外来病原体和损伤方面起着重要作用。但是过度的免疫反应会对正常组织造成不同程度的损伤。[1]

越来越多的证据表明，核苷酸不仅在信号传导和遗传学中发挥关键的细胞内功能，它们也作为有效的细胞外信号分子。1972年Burnstock等首次报道了嘌呤能神经理论，证明了细胞外腺苷具有的免疫调节作用。[1]它们从大多数组织中释放出来，并通过与两类膜受体P2X(配体门控离子通道)和P2Y (G-proteincoupled receptors ，GPCRs)相互作用发挥作用，这两类受体几乎在所有类型的细胞中都有表达。其中，P2Y1、11、12、13对ADP和ATP有反应;相反，P2Y2,4,6响应二磷酸尿核苷（Uridine Diphosphate，UDP）或三磷酸尿苷（Uridine Triphosphate，UTP）,分支的G蛋P2Y14响应UDP-糖，如UDP-葡萄糖。胞外UDP和UDP-葡萄糖激活P2Y14受体(P2Y14R)，一种属于视紫红素样delta;-白偶联受体(GPCRs)，调节细胞与炎症、糖尿病、哮喘等疾病相关的功能。[2]

GPCRs是一个大的受体家族，是具有7个跨膜螺旋的重要细胞表面信号蛋白，其特征是能够响应各种细胞外刺激，如光子、气味、趋化因子、核苷酸、脂类、氨基酸和多肽。重要的是，GPCRs的调节是许多疾病治疗的基础，而P2Y14R正是GPCRs中的一员。[3]

P2Y14信号可在广泛的组织中表达，如胃、肠、胎盘、脾脏、脂肪组织、大脑、肺、心脏和几种类型的免疫细胞。它通过Gi和随后的cAMP抑制以及Gq和随后的钙通量增加，[1]促进小胶质细胞的超敏，中性粒细胞的流动性，肥大细胞介质的释放，肾间质细胞的炎症和胰岛素功能的混合效应。因此，研究P2Y14R核苷酸信号转导的新拮抗剂是一种值得探索的新疗法。[4]

基于各种化学支架研究了一系列的拮抗剂，包括(1)四氢吡啶嘧啶类; [5] (2) 2-萘甲酸类; [6] (3)苯乙炔类;(4)苯并三唑类。[4]但到目前为止，P2Y14R拮抗剂的化学结构非常有限。发现具有效力、高选择性和良好口服生物利用度的拮抗剂是很有必要的。

（1）四氢吡啶嘧啶类：在HEK细胞中使用FLIPR(荧光成像板渲染)钙动员试验，对默克化合物库进行高通量筛选(HTS)，图1化合物被鉴定为弱P2Y14R拮抗剂[5]。化合物1虽然不是很有效(IC₅₀=4.9mu;M)，但根据其模块化结构，选择化合物1作为进一步优化的先导化合物。不幸的是，一些以二氢吡啶嘧啶为基础的衍生物由于可能引起严重副作用的人类hERG通道并没有进一步研究。[7]