透明质酸接枝维生素E琥珀酸酯载紫杉醇胶束的制备及抗肿瘤活性评价文献综述

一、研究背景及国内外研究现状

肿瘤是继心血管疾病之后第二大致死率的疾病。手术、放疗、化疗是治疗肿瘤的常规手段。但目前这些肿瘤常规化疗效果差，预后不良是困扰临床的重要难题。肿瘤细胞经过化疗后，对于残存的部分肿瘤细胞耐药性形成，导致肿瘤细胞对常规的化疗药物治疗敏感性降低，严重可导致肿瘤复发，甚至转移。越来越多的证据表明，肿瘤多药耐药性是肿瘤化疗失败的关键因素。因此，逆转肿瘤多药耐药已经成为当今药学研究的重点以及难点。肿瘤MDR并不是一种机制，而是多种机制共同作用的结果。P-g糖蛋白外排抗肿瘤药物是多药耐药主要机制之一，P-g糖蛋白高度表达是最经典的耐药机制[1-3]。针对逆转P-g糖蛋白肿瘤耐药得到了众多学者的高度关注。

目前针对P糖蛋白主导的肿瘤多药耐药逆转策略主要包括以下3种：化学药物逆转MDR[4]、免疫逆转MDR和基因技术逆转MDR。尽管上述三种逆转肿瘤多药耐药取得了一定的效果，但均存在着一定的限制。由于许多正常细胞也有P糖蛋白表达，化学药物逆转剂存在着较大的毒副作用，且临床效果欠佳。即使是高效特异性的P糖蛋白抑制剂tariquidar，在联合化疗药物蒽环霉素或紫杉醇使用时，在Ⅲ-Ⅳ期临床乳腺癌晚期患者中效果并不理想[8]。Tariquidar在与多西他赛联合使用，未见其二期临床中总生存期与无进展生存期延长的报道[9]。而生物技术药物存在的普遍问题是在人体内循环系统帐不稳定、半衰期短、易引起人体免疫原性，同是存在着研发周期长，成本高等缺点。近年来，药物传递系统作为逆转肿瘤多药耐药的策略得到越来越多的关注。纳米载体抗肿瘤多药耐药的研究报道日趋见多。将纳米技术应用于制药领域是当今药物传递系统研究的前沿课题。纳米粒子通常由无毒、可生物降解高分子材料构成，由于其粒径小，可延长药物在体内循环时间，并被动或经过配体修饰主动靶向某些组织或器官。纳米药物逆转肿瘤多药耐药是同过形成载药纳米粒拮抗和抵消肿瘤细胞主动外排药物的作用，提高肿瘤细胞内的药物浓度，从而对肿瘤细胞形成快速的杀伤作用。紫杉醇是临床上常用的化疗药物，通过促进微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂,广泛的应用于多种癌症的治疗，特别是用于晚期转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分显著的疗效，被誉为晚期癌症的最后一道防线。紫杉醇是ABCB1即P糖蛋白底物，高表达的P糖蛋白可导致紫杉醇耐药。有研究表明，耐紫杉醇细胞系ABCB1mRNA或蛋白表达明显增加[10-11]。

二、研究目的

本课题设计一种肿瘤微环境响应型DDS，利用肿瘤细胞谷胱甘肽比正常细胞多4-10倍特点，确立了装载紫杉醇的TPGS-HA-ss-TOS胶束耐肿瘤多药耐药的研究方向。利用透明质酸骨架材料，通过胱胺作为连接臂，接枝维生素E琥珀酸酯，形成还原敏感型聚合物，可将负载的紫杉醇选择性地浓集于肿瘤组织，响应肿瘤细胞内还原性环境，达到快速释放药物目的。同时，可由TPGS稳定胶束，并作为P糖蛋白抑制剂，抑制P糖蛋白外排，增加耐紫杉醇细胞系胞内浓度，从而提高药物治疗效果。

三、研究内容

1.HA-SS-TOS合成、表征以及与TPGS配比考察不同对空白胶束、载药胶束性质影响研究。

2.胶束物理稳定性考察及还原敏感型验证

研究不同比例TPGS/HA-ss-TOS稳定性，以及还原敏感型胶束对还原敏感性环境的响应。

3.细胞水平下，研究细胞摄取机制、细胞毒性、肿瘤细胞多药耐药研究。