达比加群酯类似物的合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

达比加群酯类似物的合成

关键词：抗凝血药达比加群酯达比加群酯类似物

抗凝血药（anticoagulants）是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。血液中存在着促凝和抗凝血物质。正常时以抗凝血为主，而血管肾损伤时以促凝血为主。这两种系统功能紊乱平衡失调时就会出现血液循环的病理变化。血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶（prekallikrein,Pre-K）、激肽释放酶（kallikrein,Ka）、高分子激肽原（highmolecularweightkininogen,HMWK）、血小板磷脂（PL或PF3）等。正常人由于有完整的血液凝固系统和抗凝及纤溶系统，所以血液在血管内既不凝固也不出血，始终自由流动完成其功能，但当机体处于高凝状态或抗凝及纤溶减弱时，则发生血栓栓塞性疾病。

一．目前抗凝血药的靶点主要有Xa因子和凝血酶，基于此靶点现有的抗凝血药主要有以下几类：

1.肝素。在体内外均有很强的抗凝作用，这是通过抗凝血酶Ⅲ来实现的，对凝血过程的多个环节均有抑制作用，其作用迅速。该制剂只能静脉给药，因为使用方便（皮下注射），常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝血剂前用药。

缺点：（1）应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine）,每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素；（2）部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关；（3）肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡；（4）连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折；（5）肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应；（6）肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。

2.香豆素类。常用的有双香豆素、华法林和新抗凝等，通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝，因为用药开始体内仍有足量凝血因子，故只有当这些因子耗尽后才能发挥抗凝作用，所以其作用开始较慢，但作用持续时间较长，适用于需较长时间抗凝者如深静脉血栓形成和肺栓塞等，当用量不当引起出血时，除给维生素K外，最主要的是输新鲜血以补充凝血因子。目前临床上最常用的口服抗凝药华法林虽然抗凝疗效确切，但是其治疗窗较窄，量效关系不确切;疗效易受食物与其他药物影响;需要频繁检测凝血功能，增加患者经济负担，依从性差;起效慢，紧急情况下需要其他抗凝药物重叠使用;半衰期较长。

3.抗血小板药。如阿斯匹林和潘生丁等对防止血栓形成有效。因为阿司匹林对血小板环化酶有抑制作用，并可防止血小板环氧化酶将花生四烯酸转化成前列腺素中间体。由于血液中缺少前列腺素中间体，故无法（或难以）形成血栓。世界各国已广泛采用口服小剂量阿司匹林防治血管纤维化引起的血栓性疾病。对阿司匹林使用者的大规模调整结果证实；此药确实可降低40～50%中风、心梗或其它血栓性疾病的发病率。更主要的是，小剂量阿司匹林制剂价格十分低廉，即使经常服用也不会增加病人经济负担。

4.蛇毒溶栓剂。如去纤酶、抗栓酶和清栓酶可溶解已形成的血栓使血管再通。