双丹胶囊联用索拉非尼对肝癌的防治作用研究文献综述

开题报告内容：

1. 工作进度：2019.2.18-2019.2.28 熟练掌握HPLC操作方法
   2019.3.11-2019.3.31 利用HPLC分析研究双丹胶囊成分
   2019.4.1-2019.4.25 初步研究双丹胶囊和索拉菲林联用抗肿瘤作用
   2019.4.26-2019.5.20 查阅相关文献撰写毕业论文
2. 要解决的问题：双丹胶囊和索拉菲林联用抗肿瘤作用的有效评价方法。

3.采用的研究手段：对携带人肝癌细胞的异种移植裸鼠的超声检查；肝癌细胞增殖和凋亡标志物的联合应用。

4.文献综述：中药抗肝癌的研究

前言：原发性肝癌是世界各国常见的实质性恶性肿瘤，由于起病隐匿，进展迅速，高度恶性,易移转复发,生存期短,治疗难度比较高,为全世界死亡率很高的疾病。针对肝癌治疗的现有手术和化疗方案均存在一定弊端。中药治疗肿瘤是中国独特的治疗方法，中药以其资源丰富，副作用少等优点应用于临床，在肝癌的治疗中发挥着不可替代的作用。传统中药在控制患者病情发展、改善症状体征及提高生存质量等方面的优势日渐显现。近年来，中药以其显著的临床疗效，在肝癌的治疗中发挥着不可替代的作用，中西医结合治疗肝癌已成为其临床治疗中的一种重要手段。

正文：中药抗肝癌的化学成分：

1. 多糖类：多糖是由 20个以上的单糖通过糖苷键连接形成的含醛基或酮基的多羟基聚合物及其衍生物，广泛分布于动物、植物及微生物的细胞壁中。以 1,3-D-葡聚糖和 1,4-D-葡聚糖占优势的多糖活性最为显著[1]。
2. 黄酮类：黄酮类化合物是一类具有 2-苯基色原酮结构的化合物，可分为黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、查尔酮类、花青素类等。
3. 皂苷类：皂苷类由皂苷元和糖、糖醛酸或其他有机酸组成的，分为甾体皂苷和三萜皂苷。
4. 萜类和挥发油：萜类化合物是指分子式为异戊二烯单位的倍数的烃类及其含氧衍生物；挥发油则是一类具有芳香气味的油状液体，其组成以萜类化合物为多。
5. 生物碱类：生物碱是一类含氮的碱性有机化合物，在植物中常与有机酸结合成盐而存在。
6. 矿物类药：指主要以矿物为原料经加工制成的单味药，多配伍应用。

中药抗肝癌的作用机制：

1. 抑制肝癌细胞增生: 肝细胞增生调节失控是癌变发生的主要因素，抑制肝细胞增生是肝癌的有效治疗策略之一。郭昱等[2]应用 MTT 比色法观察黄芩苷对肝癌细胞 BEL-7402 增生作用的影响，结果显示，浓度为 5 ～ 40 mg/L 的黄芩苷能显著抑制肝癌细胞生长，且 10 mg/L 作用 48 小时抑制率达48.59%。可见黄芩苷对肝癌细胞的增长具有明显的抑制作用。
2. 促肝癌细胞分化: 作为肿瘤治疗的新思路，诱导肿瘤细胞分化在国内外引起广泛关注，中药诱导肝癌细胞分化的研究也应运而生。诱导分化是指分化诱导剂不杀伤恶性肿瘤细胞，而是诱导其分化为正常或接近正常的细胞。郭霞等[3]以人肝癌 BEL-7402 细胞为研究对象，探讨黄芩苷对细胞分化的影响，结果显示，经黄芩苷作用后该细胞趋于成熟分化。与对照组相比，黄芩苷组的 gamma;- 谷氨酰转移酶 (gamma;-GT) 比活力、胎盘型碱性磷酸酶 (PALP) 活性及甲胎蛋白 (AFP) 分泌量明显较低，碱性磷酸酶 (ALP) 比活力、白蛋白分泌及细胞内环磷腺苷 (cAMP) 含量明显较高。同时，研究还显示，随着黄芩苷浓度的增加和作用时间的延长，BEL-7402 细胞 G1/G0期比例逐步增高，S 期细胞减少。这些生化指标的变化均提示黄芩苷能诱导肝癌细胞分化，且与细胞周期调节密切相关。
3. 诱导肝癌细胞凋亡: 细胞凋亡是指为维持内环境的稳定，由基因控制的细胞自主有序死亡。细胞凋亡不足在恶性肿瘤的病因发病学上占有重要地位。某些中药能够诱发肝癌细胞的凋亡，且效果明显，如吡霜能够显著抑制人肝癌细胞株 HepG2 的增生，并诱导其凋亡[4]。
4. 抑制肿瘤血管生成: 肿瘤新生血管生成与肿瘤的生长及其转移密切相关。肝癌是典型的富血管性恶性肿瘤，阻断肿瘤血供有望成为肝癌治疗的突破口[5]。樊讯等[6]观察麝黄消瘤方对肝癌 H22模型小鼠肝癌细胞侵袭和转移的影响，结果发现，麝黄消瘤方能显著抑制肝癌 H22细胞的局部侵袭和淋巴系统转移，其主要通过增强机体免疫力，减少血管生成，抑制肿瘤组织VEGF 表达和肿瘤的微血管密度 (MVD) 发挥作用。
5. 逆转多药耐药: MDR 是指肿瘤细胞对某种抗肿瘤药物产生抗药性的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉抗药性。MDR可以是细胞内在具有的，也可以在化疗过程中产生。肿瘤细胞对抗肿瘤药物的 MDR 是导致化疗失败的主要原因之一。有研究[7]报道，甲基莲心碱能够逆转耐热细胞 HepG2/thermotolerance对多柔比星的耐药性，其机制可能与下调 HepG2/thermotolerance 细胞 Bcl-2 蛋白表达有关。
6. 调节信号转导通路:肿瘤是在遗传和环境因素的作用下，随着多基因渐进性突变的积累而产生和发展的。这些改变通过逐级信号转导，最终导致肿瘤的恶性表型[]。谢佐福等[8]采用中药血清药理学方法和基因芯片技术，分析了中药多罗清泰颗粒对人肝癌细胞株 SMMC-7721 信号转导基因表达的影响，结果发现，多罗清泰颗粒能够显著抑制肝癌细胞的生长并影响肝癌细胞信号转导基因的表达。

总结：中药抗肝癌有多种有效成分和作用机制，有些同种有效成分甚至拥有多种作用机制，这是优点，但也增加了研究的难度。随着技术的进步，我国丰富的中药资源将会为抗肝癌的研究提供巨大的优势，将在抗肝癌研究上走得更远。

参考文献：[1] 李 松, 吴青华, 陈 畅, 等. 多糖抗肿瘤活性的最新研究进展 [J]. 中国生化药物杂志, 2007, 28(3): 214-215.

[2] 郭 昱 , 郭 霞 , 姚金锋 , 等 . 黄芩甙对人肝癌细胞BEL-7402 增殖、凋亡和分化的影响 [J]. 中药药理与临床 , 2008, 24(3): 21-23.

[3] 郭 霞 , 郭 昱 . 黄芩甙体外对人肝癌细胞 BEL-7402 的诱导分化作用 [J]. 世界华人消化杂志 , 2008, 16(10): 1119-1123.